严重遗传性疾病诊断技术标准(试行)
一、染色体畸变综合症
染色体畸变可发生在1?2号常染色体和1对性染色体上，可以因数目的异常和结构异常而引起疾病。
(一)常染色体畸变疾病
1．21三体综合症
1)诊断要点：
(1)临床表现：
①智能及体格发育障碍：患儿智力低下，智商35?0之间，身长体重低于同龄儿，运动能力发育落后。
②特殊面容：鼻梁低平，眼距宽，眼裂小且向外上斜，内眦赘皮，口半张，舌常伸于口外。
②骨路及肌肉：头小而圆，颈短而宽，手宽厚，指短，小指末节内弯，拇趾与第二指间距增宽，掌纹常呈通贯手，肌张力低。
④可合并先天性心脏病及其他畸形。
(2)细胞遗传学检查，可呈现下列三种表现：
①三体型：占95％，其染色体核型为47，xx(xY)，+21。
②易位型：占3?％，可为D/G或G/G易位，21号染色体与D组染色体发生易位(多为D组14号染色体)其患儿核型为：46，Xx(或xY)一14十t(14q21q)。
若G/G易位，绝大多数为两条21号染色体间发生易位，患儿核型为：46，xx(或xY)一21+t(21q21q)。
②嵌合型：占1％，患儿体内存在正常细胞系和21三体细胞系两种，核型为：46，xX(或
xY)/47，xx(XY)，+21。
2)父母亲应作细胞遗传学检查，患儿为易位型者更应检查。
2．18三体综合征
1)诊断要点：
(1)临床表现：女性多于男性，平均寿命70天，能活到1年者不足10％，故临床很少见，表现为：
①智力及体格发育落后，多为足月低体重儿。
②特殊面容：头长枕骨突出，眼距宽，眼裂小，内眺赘皮，低位耳，小下颌，小口，唇腭裂、肌张力亢进。
②特殊握拳姿势：第3、4指紧贴手掌第2、5指搭在3、4指上。
④可合并有先天性心脏病、多囊肾、隐睾及其他先天畸形。
(2)细胞遗传学检查：患儿核型多为：47，XX(或xY)+18或为嵌合型46，XX(或XY)/47，XX(XY)+18。
2)患儿父母应作细胞遗传学检查。
3．13三体综合征
1)诊断要点：
(1)临床表现：多在婴儿期天折，平均寿命100天。
①智力及体格发育，生长发育显著障碍，严重智力发育不全。
②特殊面容：头小，前额低斜，鼻大扁平呈三角形，低位耳，小眼球或无眼球，眼距宽，内眦赘皮，小下领，唇腭裂。
②特殊握拳姿势：拇指多贴掌心，2、5指压在3、4指上，多指。
①合并先天性心脏病、多囊肾、隐睾等其他畸形。
2)细胞遗传学检查：患儿核型可表现为：
①三体型：47，XX(或XY)+13。
②易位型：46，XX(或XY)-13+t(13q13q)。
⑨嵌合型：46，XX(或XY)/47，XX(或XY)+13。
(2)患儿父母应作细胞遗传学检查。
(二)梁色体畸变综合症遗传咨询原则
1．染色体畸变综合症患者不宜生育。
2．第一胎为染色体畸变综合症患儿，其父母均应作染色体检查。
①父母亲染色体正常或父母亲之一为平衡易位携带者，允许其母再孕，但妊娠14?6周必须作产前诊断。
②父母亲之一为同源平衡易位携带者，再发风险率100％，不能再孕。
二、骨骼系统遗传性疾病
(一)粘多糖病
粘多糖病是一种遗传性代谢紊乱病，系一类溶酶体贮积病。本病可按遗传的方式，粘多糖的种类，缺陷的酶，临床和X线照片的不同表现，分为六型(有的分为八型，包括少见的Ⅶ型、Ⅷ型)。临床以Ⅰ、Ⅳ型较为常见。但按遗传方式除Ⅱ型为伴性遗传外，余均为常染色体隐性遗传。国外除Ⅴ型不能进行产前诊断外，其余型别均可作产前诊断。
1．粘多糖型
粘多糖Ⅰ型(H)又称承雷病、胡勒氏综合症，为粘多糖病中最常见的型别。由于缺乏α桳艾杜糖醛酸酶所致。
1)诊断要点：
(1)临床表现：
初生头几个月外貌尚正常，多在1岁以后症状逐渐明显。
①头面部奇特：头大，有脑积水，头颅呈舟状。前额低，眼距宽，角膜云翳，视网膜退化，渐致视力障碍。鞍鼻，鼻孔大，鼻尖宽，多有慢性鼻炎，腺样体增大，致鼻咽部窄及张口呼吸。嘴唇外翻，张口，舌肥厚。牙小而分散，耳位低。
②颅骨矢状缝提早封闭，前额部可触及隆起。
③听觉常障碍，电测定有神经性耳聋。
④颈短、胸腔偏平、肋缘外翻。
⑤肝脾大、腹膨隆、常伴发脐疝或腹股沟疝，腰背部有后突畸形。
⑥关节屈曲弯缩，手宽而短，膝外翻，足趾外翻，智力迟钝，语言也落后。
2)实验室检查：
①外周血或骨髓白细胞查粘多糖颗粒：用瑞忒氏或吉姆萨氏染色时，可在分叶粒细胞和淋巴细胞中检查到深紫色、大小不等、形状不同的异常颗粒，往往成丛存在，有时可含有空泡。此种颗粒被称为Reilly氏颗粒，后经组织化学证实为粘多糖。
②尿粘多糖定性试验：收集晨尿，用吸液管将尿液0.1ml，一滴一滴地滴于滤纸上，使成6cm左右园斑(每滴一次尿后即用吹风机吹干)。将已吹干的尿斑滤纸浸于0.2％甲苯胺蓝染液中染色45秒钟，取出凉干，将上述已干的染色尿斑滤纸浸于10％醋酸中(冰醋酸10m1加蒸馏水90m1)浸泡4分钟，若不洁可再脱一次，空气中干燥。同时用正常人尿做对照。尿斑外呈紫蓝色环状或点状为阳性。正常人尿班无色为阴性(参阅诸福棠、吴瑞萍、胡亚美主编实用儿科学[下册]、4版、北京1985．P．1225)。
②血清酶测定：有条件可测定艾杜糖醛酸酶。
3)x线检查：本型病人骨的生长发育障碍较严重，具特异性改变为肋骨脊柱端细小，胸骨端增宽，形如“飘带”状。脊柱局限性后突，成角畸形多见于胸、腰椎交界处，畸性以第1，2腰椎最重。长骨骨干变化有其特征，上肢尤甚。骨干粗而短，两端逐渐变尖，骨皮质变薄。骸骨、骸骨亦有变化。
4)遗传咨询要点：
粘多糖病。Ⅰ、Ⅳ型均为常染色体隐性遗传，其父母外表正常，但均为致病基因携带者，后代中，每胎有25％机会发病，因再发风险率高，国内现尚不能对胎儿测定所缺陷的酶。因此如其母已生过一例患儿，不允许再孕。
(二)粘多糖Ⅱ型
1．ⅡA型(重型)、ⅡB型(轻型)
系由于缺乏艾杜醛酸硫酸酯酶，小便大量排泄硫酸皮肤素(DS)及硫酸乙酰肝素(HS)为其特点。
1)诊断要点
(1)临床表现与I(H)型相比，较H型轻，ⅡA(重型)无角膜混浊和腰椎后凸，一般15岁前死亡。
(2)实验室检查：与H型同。
(3)骨路X线表现与I(H)型相似，但较轻。
2)遗传咨询要点：
本病轻、重型均为伴性遗传疾病，母亲携带致病基因，患者只限于男性，家属要求再孕，可允许再孕，但孕后必须做胎儿性别鉴定；保留女胎，男胎流掉。如患儿父母均有同病则不允许其母再孕。待将来能对胎儿测定缺陷的酶后即可保留健康胎儿。
(三)粘多糖Ⅳ型又称摩固欧综合症
A型缺乏半乳糖苦6硫酸酯酶(Galactose一6梥uphate sulphatase)。B型缺乏β半乳糖苷酶(β桮alactosidase)。发病与近亲婚配有关，本型有严重典型骨变化，但少见。
1．诊断要点：
1)临床表现：
①生后正常，第12?8个月走路始发现异常．4岁左右体征明显，胸腰段后突，膝外翻，足外翻，躯干矮小。
②站立时缩颈，向前探身，髋膝屈曲如爬行状。
②眼距宽，有鞍鼻。
①胸前后径增大，脊柱后弯困难。
③腹部膨隆，但肝脾不大。
⑧干骺端活动受限，手足短，手指宽，步态摇摆。
⑦肌力弱，智力正常，本症很少死亡。
2)实验室检查①尿中出现硫酸角质素有助诊断(方法同I(H)型)；②血清酶测定有条件可作。
3)骨路X线检查：X线与I(H)型大致相同，二者的区别是本型脊柱骨发育不良，典型改变多发生下段胸椎及上段腰椎。
4)遗传咨询要点：本病为常染体隐性遗传，咨询要点与1(H)型同。
三、血液系统遗传病
(一)血友病A
本病是由于血中凝血因子Ⅷ(指抗血友病球蛋白AHG)缺乏或其活性降低而致凝血过程第一阶段的凝血活酶(Ⅷ：C即与凝血活性酶有关部分)生成障碍所致。遗传方式为伴性隐性遗传。
1．诊断要点：
1)临床表现：
①患者为男孩，自幼反复出血史，轻微损伤或小手术后出血不止。
②70?5％有阳性家庭史，家庭中母系男性(如舅父、姨表史弟等)及同胞兄弟中有类似患者。
2)实验室检查
①凝血时间延长，正常值15?0秒。
②白陶土部分凝血活酶(Kptt)时间延长，正常值35?5秒。患者此时间延长(凡超过正常值7秒即属异常)。
③凝血时间纠正试验：凝血异常能被硫酸钡吸附血浆纠正而不能被正常血浆纠正者证实为Ⅷ因子缺乏。
④Ⅷ因子活性定型测定：用放射免疫法测定Ⅷ因子活性(Ⅷ：C)，Ⅷ：c的正常水平为50?00％，血友病A常低于10％；而Ⅷ：Ag(Ⅷ因子相关抗原)活性正常可确诊为血友病A。
②基因诊断：应用DHA分析技术如聚合酶链反应(PCR)，限制性片段长度多态性(RELP)、Southern印迹杂交，已能对本病作基因诊断，并能检出血友病基因携带者。
2)遗传咨询原则：
①男女双方均为血友病A患者，因后代再发风险率为100％，不允许再孕。
②男方为患者，女方为携带者，怀孕后应作胎儿血友病产前诊断(参见产前诊断一节)，如确诊胎儿患血友病并为男性，则进行选择性流产避免胎儿出生；如为女胎，多为携带者，可保留胎儿。
(二)血友病B
本病是由血浆中缺乏因子D(即血浆凝血活酶成分(PTC)，为性联隐性遗传病。
1．诊断要点：
1)临床表现：
①患者出血症状较血友病A轻，有的只有在外伤或手术后才有出血不止的现象，个别患儿随年龄增长症状即消失。
②有了出血的女性传递者较男性多。
2)实验室检查，基本与血友病A同，加上以下两点：
①凝血异常可被库存血浆，血清纠正，而不能被硫酸钡吸附血浆、血清纠正；
②免疫学方法测定Ⅸ(因子抗原水平其水平＜0．06u／m1(正常＞0．06u／m1)。
2．遗传咨询要点：与血友病A同。
(三)地中海贫血
β地中海贫血
包括一组常染色体隐性遗传病，其特点为血红蛋白的珠蛋白中的肽链有一种或几种合成减少或不能合成，而肽链的分子结构并无异常，因而造成血红蛋白成分的改变，其症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫皿。我国广东、广西、四川等省(区)的发病率较高。
1．诊断要点：
1)临床表现：小细胞低色性贫血，按病情轻重不同可分三型：
①轻型：轻度贫血，HbA2含量增高约3．5?％(正常为2％)。肝脾不大，可活至成年。
②重型：又称库理氏贫血(coo1ey’s anemia)，是地中海贫血的纯合于。患者多于婴儿期发病呈慢性进行性贫血，由于骨髓代偿增生，骨髓发生改变，以颅骨改变最明显，表现为头大，额、顶、枕骨园突，颧骨略高，鼻梁低平，两眼距增宽，表情呆钝。由于发育障碍体型矮小，肝脾肿大致腹部膨隆。本型预后严重，多于学龄前因并发感染或心力衰竭死亡。HbF含量增高。
②中间型：是纯合子的轻型或为几种不同地中海贫血基因复合的结果，多于4?岁发病，其临床症状介于轻型与中型之间，HbF含量增高。HbA2含量正常或增高(正常约占血红蛋白的2％)。
2)实验室检查：
①血象：呈小细胞低色素贫血，红细胞大小不等，出现异形，靶形，碎片式细胞和有核红细胞，点彩红细胞，嗜多染色红细胞，豪一周氏小体等，网织细胞正常或增高。
②红纫胞脆性试验：脆性减低：在0．2％或更低的低渗盐水中才完全溶解，轻型病例脆性可正常。
③血红蛋白分析检查：重型地中海贫血HbF明显升高(正常值婴儿出生时HbF占血红蛋白70％。2月后降至20％，1岁不超过5％，2岁以后为0?％)。中间型HbA2含量正常或增高(正常约占血红蛋白的2％)。
双亲及兄弟姐妹有类似患者。
2)遗传咨询要点
①男女双方之一经医学检查确诊为β地中海贫血重型(纯合子)，后代患病风险率高，不宜再生育。
②如父母双方或一方为地中海贫血杂合子，因再发风险率高约为50％，妊娠后应作产前诊断，确诊为β链突变后终止妊娠。
③生育过β地中海贫血的夫妇双方，应作β地中海贫血的有关检查。双方或一方患病按上述系列处理。如双方均正常，患儿可能系基因突变，再次妊娠仍应作产前诊断，确保胎儿无恙。
α地中海贫血
(1)诊断要点：
1)临床表现：可分为4型。
①静止型：多无症状，出生时HbBart’s占1?％，3月后即消失。
②轻型：患者无症状，红细胞有轻度改变。患者出生时HbBart’s含量占5?％，但6月后消失。
③重型：又称HbBart’s胎儿水肿，胎儿出生时有明显贫血、黄疽、水肿、肝脾肿大、浆膜腔积液、血红蛋白中几乎全是HbBart’s或同时有少量HbH。
①中间型：包括一组疾病，如HbH病和HbH病复合HbBartfs病。
2)实验室诊断：
①血象：同β地中海贫血。
②血红蛋白电泳：分离出HbH或HbBart’s可确诊。
3)遗传咨询原则：与β地中海贫血同。
四、肌肉系统遗传病
1．诊断要点：
1)临床表现：
男性患病，有少数女携带者也有较轻的症状，表现为：
①起病多在3?岁时，运动发育迟缓，易跌倒，上楼梯困难。
②Gower征阳性：下肢近端肌群(骨盆带)受累最重，由卧位起立有困难，必需先翻身俯卧，以手支撑地面呈跪位，再用双手扶胫前、膝部，在躬身姿势下双手沿大腿前方逐步上移，以助伸直躯干，达到直立位，这种特殊姿势称为Gower征。
②假性肌肥大多见于排肠肌，也可见于肩胛带肌群。
④晚期严重肌萎缩见于四肢近端和躯干，多数患儿有心肌病，多在20岁以前死亡。
2)实验室检查：
①血清磷酸肌酸激酶(CPK)增高，可达正常的10倍以上(正常值男15?3U/L；女25?70U/L)，晚期该酶增高不显著。
②肌电图：表现为运动单位的电位，即低幅，持续短的多相电位。
③肌活检：取股四头肌或排肠肌检查，镜下可见纤维直径大小不等，有变性、坏死和再生改变，间质中结缔组织和脂肪组织增生。
④基因诊断：用多聚酶链反应(PCR)技术检测DMD基因，如有异常可确诊。由于DNA分析复杂，因此用血CPK增高来检出携带者，特别是在16岁以前，仍是简便方法。
2．遗传咨询原则：
1)父为患者，母为携带者，不允许再孕。
2)生育过DMD患儿的妇女，如本人无腓肠肌肥大，其血清CPK正常，可允许其再孕，妊娠后应进行产前诊断，如胎脐血CPK分析中发现CPK量异常升高或胎脐血PCK发现胎儿基因异常应终止妊娠。
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